Shackleton'ın müzikal kariyeri; Mordant Music'ten Ian Hicks'in, sonradan Rough Trade'in 2004'ün En İyileri seçkisine girecek Stalker adlı teklisiyle başladı. 2005'te ise kendi plak şirketi Skull Disco'yu kurdu.

Hem müzikal hem de görsel işleriyle ön plana çıkan Skull Disco, perküsyon ve yoğun bası dubstep ve techno'nun deneysel tonlarını yakalamak üzerine kullandı. Kısa süre içinde kendine has bir kitle oluşturan plak şirketi, underground müzik sahnesinde bir fenomen haline geldi. 10 adet maxi single'ın ardından Skull Disco'yu kapatma kararı alan Shackleton, yola Perlon Records etiketiyle yayınlanan Three EPs adındaki albümüyle devam etti. 

2010'da Londra'nın dünyaca ünlü gece kulübü Fabric, setlerinden birini çalması için Shackleton'ı çağırırken bu seti Mix CD olarak yayınlamak üzere kaydetti. Alışılmadık ve deneysel müziğin dans sahnesini nasıl etki altına alabileceğinin çok iyi bir kanıtı olan bu kaydın ardından İngiliz DJ, uzun zamandır ortaklaşa iş yaptığı Pinch'le birlikte Honest Jon's Records'ı kurdu.

Woe To the Septic Heart etiketiyle yayınlanan The Drawbar Organ EPs/Music for the Quiet Hour kaydı, Shackleton'ı daha da alışılmadık bölgelere sürüklerken beş bölüme ayrılmış tek bir anlatıyı Amerikan minimalizmi, avant drone ve serializmle elektronik müzikte daha önce görülmemiş bir şekilde birleştirdi. 

Son dönemde Deliverance üçlemesiyle dans pistini domine etmeye devam eden Shackleton, kült şarkıcı/sanatçı Ernesto Tomasini'yle gerçekleştirdiği iş birlikleriyle elektronik müziğin öncü isimlerinden olmayı da sürdürdü. Temmuz 2016'da bu ortaklığın bir sonucu olarak çıkan Devotional Songs adlı albüm, dünya çapında büyük başarı yakaladı.